Target Malaria publie une nouvelle étude détaillant la technologie « Sex Distorter Male Drive » pour la lutte contre les vecteurs du paludisme
Un nouvel article publié dans Nature Communications présente un outil génétique novateur, le « Sex Distorter Male Drive », qui devrait s’avérer plus résistant à l’émergence de résistances que les approches précédentes, ce qui en fait une option prometteuse pour la lutte contre les vecteurs du paludisme. L’article examine la faisabilité de l’utilisation de mécanismes de transmission génétique pour faire pencher le rapport des sexes en faveur des moustiques mâles, ainsi que les moyens de limiter l’émergence de résistances à cet outil de lutte contre les vecteurs.
Un nouvel article publié dans Nature Communications présente un outil génétique novateur, le « Sex Distorter Male Drive », qui devrait s’avérer plus résistant à l’émergence de résistances que les approches précédentes, ce qui en fait une option prometteuse pour la lutte contre les vecteurs du paludisme. L’article examine la faisabilité de l’utilisation de mécanismes de transmission génétique pour faire pencher le rapport des sexes en faveur des moustiques mâles, ainsi que les moyens de limiter l’émergence de résistances à cet outil de lutte contre les vecteurs.
La lutte génétique contre les vecteurs est actuellement étudiée afin de compléter les interventions existantes et d’accélérer les progrès vers l’élimination du paludisme. Une approche vise à réduire la population cible de moustiques Anopheles à un niveau tel que la transmission de la maladie ne puisse plus se maintenir. Par exemple, une modification génétique peut être conçue pour perturber un gène de fertilité féminine et rendre stériles les femelles porteuses de deux copies perturbées de ce gène. Les femelles possédant une seule copie perturbée restent fertiles, et les mâles sont fertiles qu’ils possèdent une ou deux copies perturbées.
Pour obtenir l’effet de suppression souhaité, ce caractère doit se propager au sein de la population de moustiques ciblée. Cependant, dans le cadre d’une transmission mendélienne normale, une telle modification n’est transmise qu’à la moitié de la progéniture et serait progressivement perdue au fil des générations. Les technologies d’impulsion génétique surmontent cette limitation en biaisant la transmission de manière à ce que la plupart des descendants héritent de la modification souhaitée. À mesure que le caractère se propage, davantage de femelles héritent de deux copies altérées du gène, ce qui les rend stériles et peut conduire à une suppression de la population.
Un composant de distorsion sexuelle par fragmentation du chromosome X peut également être intégré à ce système de gène moteur, une technologie connue sous le nom de « Sex Distorter Gene Drive » (SDGD). Dans cette approche, le chromosome X est sélectivement endommagé au cours de la spermatogenèse, de sorte que la plupart des spermatozoïdes fonctionnels portent le chromosome Y. Étant donné que les mâles Anopheles possèdent un chromosome X et un chromosome Y, tandis que les femelles possèdent deux chromosomes X, la descendance qui en résulte est finalement majoritairement composée de mâles. En réduisant le nombre de moustiques femelles à chaque génération, le SDGD offre deux avantages principaux. Premièrement, comme seules les femelles piquent les humains, ce système réduit directement le nombre de vecteurs capables de transmettre le parasite du paludisme. Deuxièmement, les SDGD devraient être plus résistants à l’apparition de résistances, l’un des principaux défis des technologies de gène-drive.
La résistance apparaît lorsque des variants génétiques au niveau du site cible du gène-moteur empêchent la perturbation visée. La cible du gène-moteur étant un gène lié à la fertilité féminine, la sélection de la résistance se produit principalement chez les femelles : tout variant résistant qui rétablit la fertilité féminine pourrait être favorisé et se propager au sein de la population, réduisant ainsi l’efficacité de l’intervention. Par conséquent, en faisant pencher le rapport des sexes en faveur des mâles, le SDGD réduit les chances de sélection d’une résistance.
Pourrions-nous renforcer encore la résilience des systèmes SDGD face à la résistance ?
Dans notre dernière étude intitulée «Mécanisme de distorsion du sexe par le gène drive mâle pour un contrôle des populations résistant à la résistance du vecteur du paludisme humain Anopheles gambiae», publiée dans Nature Communications, nous décrivons une nouvelle approche qui simplifie les conceptions précédentes du SDGD et réduit encore davantage le risque de sélection de la résistance en garantissant la stérilité des rares femelles ayant échappé au gène drive.
La construction SDMD est transmise selon un mode de transmission super-mendélien et peut voir sa fréquence augmenter au fil des générations. À l’instar des SDGD précédents, le chromosome X des moustiques est endommagé au cours de la spermatogenèse, ce qui entraîne une progéniture à prédominance mâle. La différence majeure par rapport aux systèmes SDGD antérieurs réside dans le fait que les rares femelles produites par le SDMD sont totalement stériles.
Cette caractéristique a des implications cruciales pour la gestion de la résistance : même si des variants résistants apparaissent chez ces femelles, ils ne peuvent pas être transmis aux générations futures car les femelles sont incapables de se reproduire, ce qui rend le SDMD plus résilient face à la résistance que les systèmes à impulsion génétique » ou SDGD.
Un autre avantage de notre SDMD nouvellement développé réside dans sa simplicité. Les conceptions antérieures de SDGD nécessitaient plusieurs promoteurs et nucléases, car l’impulsion génétiqueet la distorsion du sexe reposent sur des processus moléculaires qui se produisent à différents stades de la gamétogenèse des moustiques. Dans notre étude, nous avons caractérisé deux promoteurs de la lignée germinale capables de réguler l’expression de la nucléase à un moment adapté à la fois à l’impulsion génétique et à la distorsion du sexe, une caractéristique unique parmi les promoteurs identifiés à ce jour. En tirant parti de ces caractéristiques uniques, notre technologie SDMD a été développée avec un nombre minimal de composants génétiques par rapport aux systèmes SDGD précédents.
Ce que le SDMD pourrait signifier pour la lutte contre le paludisme
La modélisation mathématique suggère que les stratégies SDMD pourraient s’avérer prometteuses pour contrôler la population de moustiques Anopheles gambiae, en offrant une plus grande résilience face à la résistance et un effet de suppression de la population plus durable.
La souche SDMD développée dans cette étude constitue une démonstration de principe mise au point et testée dans notre laboratoire ; aucun lâcher sur le terrain n’est prévu. Bien qu’une évaluation approfondie des risques, un examen réglementaire et l’accord de la communauté soient nécessaires avant toute future évaluation sur le terrain, nos résultats suggèrent que le SDMD pourrait devenir un atout précieux dans la panoplie croissante de technologies génétiques destinées à la lutte contre le paludisme, afin de soutenir l’objectif à long terme d’un monde sans paludisme.
