Une nouvelle étude met en lumière comment prédire et surmonter la résistance aux mécanismes de diffusion génétique dans la lutte contre le paludisme
Le paludisme reste l’une des maladies les plus dévastatrices au monde, mettant chaque année en danger des millions de personnes, en particulier en Afrique subsaharienne. Bien que les interventions existantes, telles que les moustiquaires imprégnées d’insecticide, la pulvérisation intra-domiciliaire à effet rémanent et les médicaments antipaludiques, aient sauvé d’innombrables vies, la maladie continue de représenter un défi majeur pour la santé publique. Pour réaliser des progrès durables, nous devons continuer à explorer de nouveaux outils susceptibles de compléter les stratégies existantes de lutte contre le paludisme.
Je souhaite partager ici une étude menée par Ioanna Morianou et ses collègues du laboratoire Crisanti (Imperial College London) , publiée dans PLOS Biology, qui examine l’une des questions scientifiques les plus importantes liées au développement de la technologie de l’impulsion génétique pour la lutte contre le paludisme : comment anticiper et surmonter la résistance génétique ? Le titre de l’article est : « Conception d’impulsions génétiques résilientes pour une lutte durable contre le paludisme grâce à la prédiction, au test et au contournement de la résistance au site cible chez Anopheles gambiae ».
Les technologies d’impulsion génétique sont conçues pour augmenter la probabilité qu’un trait génétique particulier soit transmis, ce qui lui permet de se propager au sein d’une population plus rapidement que par le biais de l’hérédité normale. Chez les moustiques, les technologies d’impulsion génétique peuvent être conçues pour cibler des gènes essentiels à la fertilité des femelles ou pour empêcher le parasite de se transmettre du moustique à l’être humain.
Dans le cas de la fertilité, à mesure que le caractère se propage, le nombre de moustiques capables de se reproduire peut diminuer, ce qui pourrait réduire les populations de moustiques vecteurs du paludisme. Cependant, comme toute approche de suppression des populations, les impulsions génétiques sont susceptibles de créer une pression évolutive. Cela signifie qu’au fil du temps, des changements génétiques peuvent survenir et empêcher l’impulsion génétique de reconnaître et de cliver sa séquence cible. Ces mutations génétiques peuvent être naturellement présentes dans les populations sauvages de moustiques, ou être générées par l’action de l’impulsion génétique elle-même. Si ces mutations (c’est-à-dire des allèles résistants) continuent d’affecter le gène cible, elles ne sont pas sélectionnées et sont susceptibles de disparaître. Si, en revanche, ces mutations préservent la capacité du moustique à se reproduire, on parle alors de « résistance fonctionnelle », et elles pourraient réduire l’efficacité de l’impulsion génétique.
Comprendre et évaluer la probabilité de cette éventualité avant toute application future constitue un élément essentiel du développement de l’impulsion génétique. Dans notre étude, nous nous sommes concentrés sur Ag (QFS)1, une impulsion génétiquede suppression de population ciblant la forme spécifique aux femelles du gène doublesex (dsx) chez Anopheles gambiae. Cette impulsion génétique a déjà permis une suppression complète de la population lors d’études en cage en laboratoire, sans résistance détectable. Cependant, les populations naturelles de moustiques sont bien plus importantes que celles étudiées en laboratoire, ce qui signifie que même des variants résistants extrêmement rares pourraient prendre de l’importance à grande échelle.
Pour étudier ce défi, nous avons mis au point un nouveau cadre expérimental capable de générer et de cribler des milliers de variantes génétiques. Cela nous a permis d’explorer ce que nous appelons « l’espace évolutif » de la résistance : l’éventail des mutations susceptibles d’apparaître et d’interférer avec l’activité d’impulsion génétique.
Les résultats se sont révélés rassurants et instructifs. Nous avons constaté que la variante génétique naturelle la plus courante présente au niveau du site cible restait entièrement sensible à l’impulsion génétique (en d’autres termes, il ne s’agissait pas d’une variante résistante). Parallèlement, notre approche de criblage a permis d’identifier des mutations rares capables de réduire ou de bloquer l’activité d’impulsion génétique Parmi celles-ci figuraient des variantes entièrement résistantes, ainsi qu’une catégorie jusqu’alors inconnue de variantes partiellement résistantes. Ces mutations préservent la fonction du gène cible tout en ne réduisant que partiellement l’activité d’impulsion génétique.
En combinant des données expérimentales avec une modélisation génétique des populations, nous avons pu estimer la probabilité que de la résistance apparaisse dans des populations de tailles différentes. Nos analyses suggèrent que, si une impulsion génétique à cible unique peut fonctionner extrêmement bien dans des populations de laboratoire, la résistance devient de plus en plus probable à mesure que la taille de la population augmente. Ce résultat souligne l’importance de soumettre les conceptions d’impulsions génétiques à des tests de résistance dans des conditions reflétant davantage l’échelle des populations naturelles.
Ce même modèle mathématique indique également une solution potentielle. En nous appuyant sur ce que nous avons appris concernant la résistance, nous avons mis au point de nouvelles impulsions génétiques multiplexées qui ciblent simultanément plusieurs sites conservés au sein du gène dsx. Plutôt que de s’appuyer sur un seul site cible, ces conceptions utilisent deux ou trois ARN guides, ce qui réduit considérablement la probabilité que les moustiques accumulent les mutations nécessaires pour échapper à l’activité de l’impulsion génétique.
Nos expériences ont montré que ces impulsions génétiques multiplexées peuvent éliminer activement les variants résistants tant qu’au moins un site cible reste sensible. Lors des essais en laboratoire, ils ont conservé des taux de transmission très élevés et ont démontré une forte efficacité en matière de suppression des populations.
Ces travaux constituent une étape importante dans la compréhension de la manière dont la résistance peut apparaître et comment y remédier grâce à une conception améliorée. Ils démontrent également l’intérêt d’étudier de manière proactive les défis potentiels dès les premières phases du processus de recherche.
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, notamment des études reflétant mieux la complexité des populations naturelles de moustiques, ces résultats constituent une base importante pour le développement de systèmes d’impulsions génétiques robustes et résilients visant à réduire la transmission du paludisme.
Nous espérons que ces travaux contribueront à orienter la prochaine génération d’impulsions génétiques gènes moteurs et s’inscriront dans l’effort plus large visant à développer de nouveaux outils susceptibles, un jour, de soutenir la lutte contre le paludisme.
